利用纳米生物技术创新
          创制有效和安全的新药

核心技术

圣诺制药公司技术的核心在于使用核酸干扰(RNAi)和独特的多肽纳米颗粒(PNP)进行递送。

 

核酸干扰(RNAi)是一个生物过程,其中小干扰RNA(siRNA)通过降解目标mRNA分子使基因表达沉默。Andrew Fire和Craig Mello因发现蠕虫中的RNAi而获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。自该发现以来,越来越多的证据表明RNAi有望成为一种新型治疗手段。二十年后,这一诺言得以兑现-第一款RNAi药物Onpattro于2018年获得FDA批准。

 

圣诺制药公司使用化学合成的RNAi触发物(短干扰RNA或siRNA)开发新药,该RNAi触发物通过专有肽纳米颗粒(PNP)制剂传递至体内的靶细胞。

 

本网页中的 视频 解释了药物是如何制造并交付使用。

 

下图说明了细胞内部药物作用的机理。

细胞内siRNA降解mRNA的机制。由纳米颗粒递送的SiRNA通过胞吞作用进入细胞。siRNA一旦被纳米颗粒释放到细胞质中,就会被掺入RNA诱导的沉默复合物(RISC)中,后者是一种蛋白质-RNA复合物,可将RNA双链体的链分开并丢弃有义链。然后,反义RNA链引导活化的RI​​SC退火并以互补序列切割靶mRNA。核酸内切酶argonaute-2在解开双链体和下调特定mRNA中起关键作用。mRNA切割后,激活的RISC能够进行多轮mRNA切割。(引自Q. Leng,MC Woodle,PY Lu,AJ Mixson;《未来药物》 2009年第34期)

Sirnaomics RNAi Drug STP705
圣诺制药的核酸干扰药物: STP705

圣诺制药的“4D”应用体系:

  • Discovery:
    基于研究的发现治疗性基因/蛋白质靶标有助于疾病的发展
     

  • Design:
    在Silico 设计中降低这些关键基因表达的沉默剂(siRNA / miRNA)
     

  • Delivery:
    将这些分子体内递送至患病细胞以获得治疗益处和
     

  • Development:
    这些产品用于特定治疗适应症的快速临床开发。

圣诺制药使用专有的多肽纳米颗粒(PNP)保护和递送siRNA至细胞。

 

PNP由支链组氨酸赖氨酸聚合物组成,该聚合物在许多肿瘤细胞模型中的用途都有广泛的文献报道。这种多肽纳米颗粒为我们的治疗平台提供了许多优势:

  1. 该肽由天然氨基酸组成,因此降解可产生天然,无毒的产物。
     

  2. PNP由易于合成的支链组氨酸赖氨酸多肽(HKP)组成。该PNP包裹siRNA,并在血液中保护其免受周围环境的影响。但是,一旦进入靶细胞,组氨酸基团就会质子化,并允许有效载荷释放到细胞质中,然后siRNA可以诱导基因沉默。
     

  3. 每个PNP可以携带多个siRNA序列。多个siRNA的传递可以产生协同作用(例如,通过靶向癌细胞中的多个基本基因,我们看到了对细胞杀伤的协同作用,从而产生了更好的功效)。我们的靶标基因发现和siRNA验证程序试图通过识别癌细胞中的这些协同靶标来利用这一优势。
     

  4. 可以通过将HKP与要携带的siRNA混合来制造尺寸一致的纳米颗粒。这些粒子的大小通常为100-150nm,但最近的工作表明,我们可以通过更改两种溶液之间的混合速率来进一步调整大小。快速混合可产生较小的颗粒。
     

  5. PNP的递送可以通过皮内注射(例如用于非黑色素瘤皮肤癌(NMSC))或通过静脉内(IV)施用(例如用于治疗肝纤维化或癌症)。我们的主导产品(STP705)降低了TGF-b1和Cox-2的表达-涉及炎症,纤维化和肿瘤学指征的靶标,因此提供了基础平台。
     

  6. 通过在动物中静脉注射PNP,可以在肝脏中快速观察到PNP-特别是将其内化到对纤维化治疗和肿瘤适应症具有重要意义的细胞(例如星状细胞,肝细胞和纵向窦状内皮细胞)中。我们还看到了在肿瘤内给药时的疗效,甚至在静脉内给药时也看到了与现有疗法的协同作用(例如在异种的胆管癌中)。
     

  7. Sirnaomics等人的出版物表明,PNP可以驻留在肿瘤中,并通过增强的渗透性和保留(EPR)效应传递siRNA来抑制肿瘤的生长。

在肿瘤学(以及纤维化)中,我们已经确定,沉默多个靶点可以显着改善RNAi治疗剂的疗效。因此,在每种治疗适应症中,我们专注于鉴定两个沉默基因靶标,当两个靶标在同一细胞中沉默时,它们会产生累加或协同作用。通过影响患病细胞的多种途径,我们可以:
 

  • 与仅靶向一个基因相比,提高了疗效

  • 扩大治疗效果,使更多患者受益。

 

我们已经应用了类似的组合治疗方法来鉴定基因,这些基因沉默后可以提高批准的护理标准治疗剂的活性,例如小分子(例如吉西他滨)或抗体(例如用于免疫肿瘤学的Checkpoint抑制剂)。这种方法将确保我们生产出能够增加针对疾病患者的现有治疗选择的疗法,以及为未满足医疗需求的疾病提供疗法。

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